Nossos sistemas imunológicos não combatem apenas bactérias e vírus que invadem o corpo. Eles são responsáveis por manter nossos próprios tecidos sob controle, eliminando células cancerígenas antes que tenham a chance de crescer.

Uma vez que um tumor se forma, no entanto, ele pode criar um ambiente que desativa as células imunológicas de combate ao câncer — em alguns casos, até mesmo reprogramando-as para suprimir outras partes do sistema imunológico. Superar o ambiente tumoral opressivo continua sendo uma barreira até mesmo para alguns dos tratamentos mais promissórios.

"Um dos maiores desafios na imunoterapia do câncer é que o sistema imunológico pode ser capaz de atacar um tumor, mas o ambiente tumoral pode impedir que essas células imunológicas façam seu trabalho", explicou a professora Chunxia Zhao, da Universidade de Adelaide, em um comunicado à imprensa.

Em um estudo publicado nesta semana na Science Advances, a equipe de Zhao desenvolveu um sistema que pode entregar com precisão uma terapia de mRNA para transformar células imunológicas novamente em aliadas. Os pesquisadores focaram em macrófagos associados a tumores, que — quando reprogramados por sinais do câncer — dificultam a chegada e a atividade das células T, uma das principais armas do corpo contra o câncer.

O mRNA carrega as instruções para produzir CXCL9, um sinal químico para recrutar células T. Virar essa chave é a parte fácil. As tecnologias de mRNA têm avançado rapidamente, especialmente no reino dos tratamentos contra o câncer, desde que foram introduzidas ao público pela primeira vez como vacinas contra a Covid.

No entanto, você não quer que um sinal de ativação imunológica vá para qualquer lugar do corpo. Um risco de qualquer imunoterapia é hiperativar o sistema imunológico, o que pode causar efeitos colaterais perigosos e potencialmente fatais.

Para garantir que o mRNA chegasse diretamente ao local do tumor e a nenhum outro lugar, os pesquisadores desenvolveram um método de entrega que apelidaram de nanopartículas "inteligentes". Em qualquer terapia de mRNA, incluindo uma injeção padrão de Covid, o mRNA é envolvido em algum tipo de nanopartícula, geralmente um envelope lipídico.

Esta estrutura gordurosa ajuda as moléculas a entrarem nas células. Neste caso, os pesquisadores pegaram essa tecnologia básica e adicionaram um mecanismo de direcionamento para garantir que o mRNA entrasse apenas nas células certas.

As nanopartículas inteligentes foram revestidas com anticorpos que se ligam ao TREM2, uma proteína presente na superfície de macrófagos imunossupressores associados a tumores. O ambiente de um tumor tende a ser um lugar bagunçado cheio de muitos tipos diferentes de células, então esse mecanismo de localização não apenas ajuda a levar a terapia para a parte certa do corpo, mas apenas para os macrófagos nessa região que precisam de reprogramação.

Além do mRNA, as nanopartículas inteligentes também carregavam um medicamento chamado resiquimod, que pode estimular certas vias imunológicas. Resultados laboratoriais iniciais mostraram que os macrófagos anteriormente letárgicos começaram a produzir CXCL9, bem como outros marcadores de um estado imunológico ativo, como o NOS2, cuja expressão aumentou por um fator de 89,5.

Os sinais de um estado mais imunossupressor também diminuíram notavelmente. Os pesquisadores então administraram as nanopartículas inteligentes a camundongos com câncer de mama agressivo. Após três doses, o crescimento tumoral diminuiu.

A concentração de CXCL9 foi aproximadamente quatro vezes maior do que no grupo de controle, e os pesquisadores detectaram a presença de atividade de células T. O tratamento também reduziu a proporção de macrófagos com características imunossupressoras em 63 por cento.

Frequentemente, os tratamentos contra o câncer são combinados para atacar o tumor de diferentes direções. Os pesquisadores testaram sua nova terapia em combinação com dois tipos de imunoterapia já utilizados, chamados inibidores de ponto de controle imunológico.

A combinação não reduziu ainda mais o tamanho do tumor, mas gerou mudanças importantes no sistema imunológico. Diferentes tipos de células T aumentaram dentro dos tumores e gânglios linfáticos próximos — uma descoberta associada ao potencial de uma resposta imunológica mais duradoura.