Durante séculos, os cientistas consideraram o cérebro como um único órgão unificado. Mas uma nova pesquisa liderada pela Stanford Medicine revela que o que chamamos de cérebro são dois órgãos distintos que evoluíram de forma independente ao longo de centenas de milhões de anos.

A descoberta derruba um modelo dominante de desenvolvimento cerebral. Por décadas, os pesquisadores aderiram à teoria de que havia uma única célula progenitora no início do desenvolvimento que dava origem a todo o cérebro.

Este modelo sugeria que todas as partes do cérebro compartilhavam uma origem de desenvolvimento comum. O novo resultado da pesquisa mostra que o cérebro humano consiste em dois sistemas nervosos antigos habilmente agrupados — uma parte mais primitiva que regula os batimentos cardíacos, a respiração e outras funções, e outra que nos torna distintamente humanos, capazes de poesia, matemática e de questionar nossas próprias origens.

A descoberta pode ajudar a explicar por que os cientistas lutam há décadas para cultivar certos tipos de células cerebrais em laboratório — e abre novos caminhos para o estudo de doenças devastadoras que afetam o tronco cerebral, como a atrofia muscular espinhal (também conhecida como AME) e a esclerose lateral amiotrófica (também conhecida como ELA ou doença de Lou Gehrig).

"Mostramos pela primeira vez que a parte frontal do cérebro surge de uma célula progenitora totalmente diferente da parte posterior do cérebro", disse Kyle Loh, PhD, professor associado de biologia do desenvolvimento.

"Nossa descoberta significa que agora podemos cultivar neurônios da parte posterior do cérebro, o rombencéfalo, em uma placa de Petri e estudar suas funções." As descobertas foram publicadas na Nature Neuroscience em 18 de setembro.

Loh é o autor sênior. Os estudantes de pós-graduação Carolyn Dundes e Rayyan Jokhai são os coautores principais da pesquisa.

O cérebro adulto tem três regiões principais: o prosencéfalo, o mesencéfalo e o rombencéfalo. O prosencéfalo lida com o pensamento de nível superior — linguagem, consciência e raciocínio abstrato.

Em contraste, o rombencéfalo, localizado na parte posterior do crânio e frequentemente chamado de tronco cerebral, controla funções essenciais e automáticas que nos mantêm vivos: respiração, sono e regulação dos batimentos cardíacos e impulsos de fome.

Os neurônios do rombencéfalo também controlam os músculos da face, da língua e da garganta, que afetam a fala e a deglutição. Apesar da importância crítica do rombencéfalo, os cientistas lutam há décadas para gerar neurônios do rombencéfalo humano em laboratório.

Essa lacuna prejudicou a pesquisa sobre doenças devastadoras que afetam o tronco cerebral, incluindo atrofia muscular espinhal e esclerose lateral amiotrófica. A AME é uma das principais causas genéticas de morte em crianças com menos de 1 ano de idade.

A ELA, que é frequentemente diagnosticada entre os 40 e os 70 anos de idade, afeta tanto o prosencéfalo quanto o rombencéfalo. Em ambos os distúrbios, certos neurônios do rombencéfalo cessam gradualmente de funcionar, e o paciente perde a capacidade de engolir, o que pode causar pneumonia quando alimentos ou líquidos são inalados para os pulmões; eventualmente, os pacientes perdem a capacidade de respirar.

O avanço dos pesquisadores veio do estudo dos primeiros momentos do desenvolvimento embrionário, durante um estágio chamado gastrulação, quando o corpo toma forma pela primeira vez. Jokhai e Dundes descobriram que o rombencéfalo segue um caminho de desenvolvimento separado, correndo paralelamente — em vez de se ramificar — ao caminho que cria o prosencéfalo e o mesencéfalo.

Os pesquisadores aprenderam isso ao examinar embriões de camundongos em desenvolvimento. Eles identificaram duas células progenitoras cerebrais diferentes.

Uma delas, que expressa um gene chamado Otx2, está destinada a se tornar o prosencéfalo e o mesencéfalo. A outra, que expressa um gene chamado Gbx2, está comprometida com a formação do rombencéfalo.

Eles mostraram que essas duas populações celulares nunca se sobrepõem; elas são mutuamente exclusivas desde os estágios mais precoces do desenvolvimento. A equipe então examinou o empacotamento do DNA, ou cromatina, nessas células.

A cromatina é uma maneira pela qual as células determinam quais genes podem ser facilmente acessados e quais estão agrupados fora de alcance. O que eles descobriram foi marcante: o ectoderma neural anterior (futuro prosencéfalo e mesencéfalo) e o ectoderma neural posterior (futuro rombencéfalo) têm configurações de cromatina fundamentalmente diferentes.

Essas diferenças essencialmente travaram cada célula progenitora em seu respectivo destino, como viajantes em trilhos paralelos que nunca se cruzam. "Tentativas anteriores de criar neurônios do rombencéfalo provavelmente tentaram induzir progenitores do prosencéfalo e do mesencéfalo a se tornarem células do rombencéfalo, o que nosso estudo mostra que não é possível", disse Jokhai.

Essa revelação explicou décadas de frustração na área — os cientistas vinham tentando transformar um tipo de célula progenitora em outro que ela é fundamentalmente incapaz de se tornar. "Na biologia das células-tronco, as pessoas estão sempre fixadas em criar o tipo de célula final, como o neurônio", disse Jokhai.

"Mas é importante começar nos estágios mais precoces do desenvolvimento embrionário. Nossa atenção cuidadosa a esse ponto temporal inicial nos permitiu encontrar essa divisão fundamental no desenvolvimento cerebral."

Armados com esse conhecimento, os pesquisadores conseguiram pela primeira vez induzir células-tronco pluripotentes humanas (um tipo de célula que pode criar qualquer célula no corpo humano) a se tornarem neurônios motores funcionais do rombencéfalo em laboratório.

Esses neurônios cultivados em laboratório exibiram todas as características de células autênticas do rombencéfalo: eles exibiram ondas de atividade elétrica chamadas potenciais de ação e produziram proteínas que identificam os segmentos do rombencéfalo que controlam os músculos faciais e de deglutição.

Finalmente, os pesquisadores analisaram mais de 550 milhões de anos de tempo evolutivo. Eles encontraram o mesmo padrão cerebral de duas origens em galinhas; peixes-zebra; e, notavelmente, em vermes-bolota, pequenas criaturas que vivem no fundo do oceano e que compartilham um ancestral comum distante com os humanos.

As águas-vivas, que divergiram dos humanos há cerca de 600 a 700 milhões de anos, têm dois sistemas nervosos em diferentes extremidades de seus corpos. "Nossa pesquisa sugere que a evolução pegou dois sistemas neurais existentes e os empurrou espacialmente", disse Loh.

"Ter o cérebro como um único órgão provavelmente seria mais eficiente, mas nós dependemos dessa maneira primordial de fazer o cérebro como duas peças separadas." "Fiquei surpreso com nossas descobertas porque a palavra 'cérebro' implica um órgão contíguo que provavelmente tem uma origem singular", disse Jokhai.

"Mas mesmo há 500 milhões de anos, havia esses sistemas neurais separados, que agora quase operam como um só, o que é muito legal."

A pesquisa também tem implicações para a investigação de tratamentos para AME, ELA e outras condições que afetam o tronco cerebral. Até agora, estudar essas doenças tem sido quase impossível porque os cientistas não conseguem obter tecido do tronco cerebral de pacientes vivos.

A capacidade de cultivar esses neurônios em uma placa abre novas possibilidades para entender o que dá errado. Há até uma conexão inesperada com o tratamento da obesidade: o rombencéfalo contém circuitos que regulam a fome — que é precisamente como os medicamentos para perda de peso, como a semaglutida, funcionam.

Os pesquisadores gostariam de estender seus estudos para determinar as origens do desenvolvimento da medula espinhal e aprender exatamente como a AME e a ELA comprometem a função dos neurônios do rombencéfalo. "Agora temos um modelo para entender melhor essas doenças devastadoras e trabalhar em direção a terapias regenerativas para elas", disse Jokhai.

"Esta é uma nova fronteira muito emocionante na pesquisa cerebral."

Pesquisadores do Instituto de Tecnologia da Califórnia e da Universidade da California, São Francisco, contribuíram para o estudo. Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (subsídios DP5OD024558, DP2GM146258, R00GM121852, R01DK115728, R01DE027538, T32GM119995, T32GM007365, T32GM007790 e F31DE031154); pela Fundação Nacional de Ciência; pelo Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia; pela Fundação de Atrofia Muscular Espinhal; por uma bolsa do Instituto de Pesquisa de Saúde Materna e Infantil de Stanford; pelos Centros Stanford Beckman e Ludwig; pelo Instituto de Células-Tronco Siebel; por uma bolsa da Fundação Stinehart-Reed; pela Fundação de Caridade Gatsby; pelo Instituto Médico Howard Hughes; pela Fundação Packard; pelos Fundos de Caridade Pew; pela Fundação Baxter; pelo Programa de Ciência da Fronteira Humana; e pelas famílias anônimas Fickel, Gilbert e Stinehart-Reed.